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Immunity | 揭示固有淋巴细胞发育过程中的谱系决定机制 - 知乎

Immunity | 揭示固有淋巴细胞发育过程中的谱系决定机制 - 知乎首发于BioArt前沿切换模式写文章登录/注册Immunity | 揭示固有淋巴细胞发育过程中的谱系决定机制BioArt生物艺术​科研等 2 个话题下的优秀答主责编 | 兮固有淋巴细胞（Innate Lymphoid Cell，简称ILC）是一类不表达特异性抗原识别受体（如T细胞受体TCR、B细胞受体BCR）的淋巴细胞。它们的功能特点与获得性免疫系统中的T淋巴细胞相对应，并根据其表达转录因子与产生辅助性细胞因子的不同分为ILC1、ILC2和ILC3三个亚群。绝大多数ILC驻留于黏膜组织中，对调节组织免疫平衡、抵抗病原感染、增强T、B细胞介导的获得性免疫反应等具有重要作用。近十年来，ILC的发现和功能研究极大地增进了我们对黏膜组织中免疫调节的认识。但是，关于ILC三个亚群的发育过程及谱系分类尚存争议。2014年，德国美因茨大学Diefenbach实验室和美国芝加哥大学Bendelac实验室几乎同时在Cell和Nature上分别报道了ILC发育过程中的两种前体细胞。前者发现小鼠骨髓中的一群表达高水平转录调控分子Id2的Common helper-like Innate Lymphoid Progenitor（简称ChILP）可以产生所有ILC亚群。然而，后者发现的另一群ILC前体细胞表达高水平转录因子PLZF，它们所产生的ILC与ChILP有所不同。ILC三个亚群中表达转录因子RORgt的ILC3又可进一步分为两群，其中一群表面表达趋化因子受体CCR6，被称为淋巴组织诱导细胞（Lymphoid Tissue inducer，简称LTi），它们是次级淋巴结构（如淋巴结、派伊尔氏淋巴集结等）形成所必需的，对获得性免疫具有重要影响。PLZFhigh ILC前体细胞不能产生LTi，但是可以产生除此以外的所有其它ILC。这就产生了LTi与其它ILC在谱系来源上是否相同的疑问。然而，PLZF（Zbtb16编码）缺失并未造成明显的ILC发育缺陷，并且有研究表明LTi与其它ILC3在免疫功能上非常相似，使得根据对发育过程没有影响的PLZF来划分LTi和非LTi ILC显得证据不足。深入探讨ILC各个亚群的发育过程及其调控机制对进一步探究它们的免疫学功能，以及理解固有免疫和获得性免疫在进化过程中的相关性都具有十分重要的意义。2019年12月24日，北京大学钟超课题组和NIH高级研究员朱锦芳课题组合作在Immunity上发表题为Differential Expression of the Transcription Factor GATA3 Specifies Lineage and Functions of Innate Lymphoid Cells的成果，阐明了ILC发育过程中转录因子GATA3表达水平对LTi和非LTi ILC命运决定的重要作用。研究者之前报道了GATA3是所有ILC发育必需的转录因子的重要发现（Yagi & Zhong et al. Immunity, 2014）。基于此，该研究进一步发现在Gata3缺失的小鼠（Gata3fl/flVavCre）外周组织中仍有部分LTi残余，而所有其它ILC亚群皆不存在，说明发育过程中LTi与其它ILC对GATA3的依赖有显著区别。进一步分析Gata3缺失对ILC前体细胞的影响，发现该小鼠中不存在PLZFhighILC前体细胞，但ChILP细胞仍有部分残余，这与上述外周组织中ILC的产生一致。接下来，该研究仔细分析了GATA3在ILC前体细胞中的表达差异。研究者首先根据对ILC发育的最新认识对ChILP细胞的定义进行了必要修正（refined ChILP，简称rChILP）。在rChILP中GATA3和Id2的表达存在明显异质性，可根据其表达水平划分为三个类群，GATA3highId2high、GATA3lowId2high以及Id2low。根据表面Marker检测和移植发育实验结果，GATA3high rChILP对应于之前报道的PLZFhigh ILC前体细胞，GATA3low rChILP对应于LTi前体细胞。为了进一步说明rChILP因GATA3表达水平不同造成的差异，研究者利用单细胞multiplex-qPCR技术，进一步分析了rChILP单细胞中92个重要基因的表达。结果表明，根据这92个基因表达情况进行的单细胞聚类与上述根据GATA3、Id2表达水平进行的rChILP类群划分基本一致，并且，GATA3的表达与非LTi ILC谱系相关基因的表达具有显著的正相关性，进一步说明GATA3表达水平对非LTi ILC谱系命运形成的重要影响。除了GATA3，转录调节因子Id2和细胞因子IL-2家族成员IL-7、IL-15对所有ILC的产生也非常重要。研究者发现，目前已知的调控因子中仅GATA3对LTi和非LTi ILC的谱系命运分化具有决定作用。Id2的作用主要是推动ILC向成熟方向分化，而细胞因子IL-7、IL-15在ILC发育阶段对前体细胞的产生并没有影响。综上所述，本研究发现GATA3是目前所知唯一能够对LTi和非LTi ILC进行谱系区分的功能分子，在ILC发育过程中它的表达水平决定了这两个谱系的命运分化。此前，人们通常将所有ILC笼统称为对应于CD4+辅助性T细胞的固有淋巴细胞，根据发育过程中对GATA3的依赖程度以及其前体细胞GATA3的表达水平，非LTi ILC才是真正对应于CD4+辅助性T细胞的ILC。LTi和非LTi ILC在功能上有哪些不同仍需进一步探讨。钟超博士在NIH朱锦芳研究员课题组完成博士后训练，期间工作系统揭示了GATA3对ILC各个阶段的重要转录调控作用。并于2017年回国加入北京大学系统生物医学研究所，主要研究黏膜组织的免疫调控机制。目前实验室博士后位置尚有空缺，欢迎感兴趣的同学来信（zhongc@hsc.pku.edu.cn）咨询。原文链接：https://doi.org/10.1016/j.immuni.2019.12.001制版人：珂编辑于 2019-12-25 08:45细胞生物学细胞免疫系统​赞同 14​​3 条评论​分享​喜欢​收藏​申请转载​文章被以下专栏收录BioArt前沿专注于生命科学领域的最新研究与

迭代学习控制到底是什么？ - 知乎

迭代学习控制到底是什么？ - 知乎首页知乎知学堂发现等你来答​切换模式登录/注册自动化自动控制数字控制数控系统数控机床迭代学习控制到底是什么？关注者125被浏览114,643关注问题​写回答​邀请回答​好问题 3​添加评论​分享​5 个回答默认排序知乎用户传统的控制系统，设计控制器，主要是分成两步，第一步，对系统进行建模，第二步，依据所建立的模型进行控制器设计。这其中，控制器设计对模型的精确度要求比较高，也就是说，控制器是面向模型设计的。迭代学习控制，是面向输入输出设计控制器，即，它不会对模型有严格要求，它只看你输出和输入，然后依据上一次的控制量，和误差情况，对下一次控制进行修正，这就是说，由于使用了上一次的控制信息，以往的控制经验被得到了利用，所以这也就是所谓迭代、学习的由来。u_{k+1}(t)=u_{k}(t)+U(e_{k}(t),t)

e_{k}(t)=y_{d}(t)-y_{k}(t)公式里u_{k}(t)项就体现了迭代学习，是之前的积累下来的经验，去掉这一项，之前的控制经验就不会被利用，就退化成传统的控制方法了。发布于 2016-08-25 15:32​赞同 45​​7 条评论​分享​收藏​喜欢收起​奥卡姆的剃刀热爱生活的有志之士​ 关注 实际控制中存在一类轨迹跟踪问题，它的控制任务是寻找控制律，使得被控对象输出在有限时间周期上沿着整个期望轨迹实现零误差轨迹跟踪。这列跟踪问题是具有挑战性的控制问题。 人们在处理实际场合中的重复操作任务时，往往依据对象的可重复动态行为与期望行为的差距来调整决策。通过重复操作，使得对象行为与期望行为的配合达到要求。这时，衡量动态行为的指标是某种满意指标。 迭代学习控制（ILC,Iterative

Learning Control）的思想最初由日本学者Uchiyama于1978年提出[23]，于1984年由Arimoto等人[24]做出了开创性的研究。这些学者借鉴人们在重复过程中追求满意指标达到期望行为的简单原理，成功地使得具有强耦合非线性多变量的工业机器人快速高精度地执行轨迹跟踪任务。其基本做法是对于一个在有限时间区间上执行轨迹跟踪任务的机器人，利用前一次或前几次操作时测得的误差信息修正控制输入，使得该重复任务在下一次操作过程中做得更好。如此不断重复，直至在整个时间区间上输出轨迹跟踪上期望轨迹。 迭代学习控制适合于具有重复运动性质的被控对象，通过迭代修正达到某种控制目标的改善。迭代学习控制方法不依赖于系统的精确数学模型，能在给定的时间范围内,以非常简单的算法实现不确定性高的非线性强耦合动态系统的控制，并高精度跟踪给定期望轨迹，因而一经推出，就在运动控制领域得到了广泛的运用。 迭代学习控制方法具有很强的工程背景，这些背景包括：执行诸如焊接、喷涂、装配、搬运等重复任务的工业机器人；指令信号为周期函数的伺服系统；数控机床；磁盘光盘驱动系统；机械制造中使用的坐标测量机等。 由于迭代学习控制模拟了人脑学习和自我调节的功能，因而是一种典型的智能控制方法[25]。经历了三十多年的发展，迭代学习控制已成为智能控制中具有严格数学描述的一个分支。目前,迭代学习控制在学习算法、收敛性、鲁棒性、学习速度及工程应用研究上取得了很大的进展。 以前做过一点这个方面的东西，为了光刻机的项目，具体可以邮件咨询。编辑于 2017-03-05 16:52​赞同 78​​23 条评论​分享​收藏​喜欢

肿瘤免疫新宠：ILCs和ILTCs大揭秘！ (IF=69.8) - 知乎

肿瘤免疫新宠：ILCs和ILTCs大揭秘！ (IF=69.8) - 知乎切换模式写文章登录/注册肿瘤免疫新宠：ILCs和ILTCs大揭秘！ (IF=69.8)赛尔普生物技术探索生命，服务创作价值近期，Nature reviews cancer (IF=69.8)发表题为“Innate lymphoid cells and innate-like T cells in cancer — at the crossroads of innate and adaptive immunity”的综述。完整综述可在此获取作者从四个大部分详细的介绍了固有免疫与适应性免疫中固有淋巴细胞(ILCs)和固有样T细胞(ILTCs)在癌症中的特征、生物学机制以及基于其的治疗方案，一起来学习下吧！（文章内容较长，请结合目录查看）一、ILTCs和ILCs的特征1）固有样T细胞非常规的或ILTCs与传统T细胞在表型和功能上与传统T细胞和固有免疫细胞相似。虽然传统的肽反应性T细胞主要识别多态主要组织相容性复合体(MHC)I类和II类分子呈递的抗原，但ILTCs识别各种的自分子和非自分子。这包括针对恒定自然杀伤T(iNKT)细胞的脂质配体、针对粘膜相关恒定T细胞(MAIT)的核黄素衍生物和针对γδ T细胞亚群的磷抗原。它们通过其半不变式(MAIT, iNKT和一些γδ T细胞亚群，例如Vγ9Vδ2+ T细胞)或多样化(II型NKT和其他γδ T细胞)TCRs以MHC不受限制的方式识别。MHC I类分子CD1d和MHC I类相关基因蛋白(MR1)分别向NKT细胞和MAIT细胞提呈抗原。ILTCs具有传统T细胞的典型特征；它们都在胸腺中发育并表达TCRs，TCRs在遇到抗原时驱动它们的激活和寡克隆扩增。除了TCR依赖性激活外，ILTCs还可以通过各种整合素、趋化因子和细胞因子受体的表达快速感知环境的变化，使其能够迅速分泌强大的细胞因子，这是先天免疫细胞共有的关键特征。此外，与其他先天免疫细胞类似，ILTCs在胸腺迁移到其他部位之前获得效应表型，并在包括肠粘膜、肺或肝在内的屏障部位积累。①自然杀伤T细胞iNKT细胞（也称为I型NKT细胞）与T细胞和先天淋巴细胞具有相似的表型和功能。它们首先被描述为表达半不变式TCR的T细胞亚群，由不变的α链和有限数量的TCRβ链组成。这种半不变式TCR对自身和外来糖脂配体具有反应性，包括MHC I类分子CD1d提供的α-半乳糖神经酰胺（α-GalCer）反应。第二种广泛类型的CD1限制性NKT细胞——II型NKT，使用不同的αβTCR，这些αβTCRs不符合前面描述的半不变基序，并且对自身脂质抗原硫酸酯有反应。iNKT细胞可以在CD4+辅助T（TH）细胞亚群TH1、TH2和TH17的基础上，根据经典转录因子的表达和细胞因子谱进行进一步分类，并被称为iNKT1、iNKT2和iNKT17。一般来说，大多数iNKT细胞是非循环的。②粘膜相关恒定T细胞MAIT细胞是ILTC，其感应来源于MR1上存在的维生素B2（核黄素）或维生素B9（叶酸）的微生物代谢产物。MAIT细胞也具有TCR，最初通过其高度受限的TCRα链（由TRAV1-2组成，因此被定义为TRAV1-2+T细胞）和有限数量的TCRβ链2进行鉴定。除了MAIT细胞之外，还存在另一组MR1-反应性T细胞，具有泛癌治疗潜力的癌症特异性（非MAIT）T细胞。类似于CD4+TH细胞，MAIT细胞也有一些亚群。MAIT细胞通过IL-7R、IL-12R、IL-15R、IL-18R、IL-23R等细胞因子受体感知一系列促炎因素。这可以增强TCR介导的信号，或者以TCR非依赖性的固有方式激活MAIT细胞。在刺激下，MAIT细胞迅速产生各种效应分子、细胞因子和趋化因子，颗粒酶、颗粒溶解素、穿孔素、GM-CSF、IFN-γ、TNF、IL-17、IL-10、TGF-β、CCL3、CCL4和CXCL16。虽然MAIT细胞在人类次级淋巴器官中比较少见，但占循环T细胞的10%，主要富集于粘膜部位和肝脏，是其中最常见的T细胞亚群。③γδ T细胞γδ T细胞表达γ链和δ链的TCR，而非传统的T细胞中的αβ TCR。因此，它们对经典MHC分子的相对依赖性不同。在人PBMCs中γδ T细胞占整个T细胞的比例达到10%。健外周血循环中的γδ T细胞主要表达TCR可变(V)基因Vγ9和Vδ2，而Vδ1亚群(与各种γ链配对)在外周组织中更丰富。γδ T细胞的抗原识别和特异性配体是目前研究的热点。此外γδ T细胞可以以类似的固有方式快速响应刺激，表明它们作为第一响应者启动免疫反应的可能性。此外γδ T细胞还可分化为TH1样、TH2样、TH9样、TH17样和调节性T（Treg）样细胞。2）固有淋巴细胞ILC主要是组织驻留细胞，可以感知周围微环境中的扰动，通过分泌细胞因子快速反应，成为协调有效免疫反应的第一响者之一。所有ILC不依赖重组活化基因（RAG），由于其他免疫细胞标志物表达不足，被称为“谱系阴性”细胞。根据模拟TH细胞亚群的细胞因子和发育转录因子，ILCs被分为自然杀伤(NK)细胞、ILC1s、ILC2s、ILC3s和淋巴组织诱导 (LTi)细胞，特征是不表达T细胞受体(TCR)。因此，ILC和非常规T细胞在数小时内对环境信号做出反应，而适应性免疫需要数天才能有效地激活TCR特异性。①自然杀伤细胞NK细胞是一种循环细胞毒性细胞，其效应功能由细胞表面的激活性受体和抑制性受体之间的平衡决定，导致促炎细胞因子如IFN-γ和TNF的分泌。人的NK细胞被CD3-CD56+标记，分为具有细胞毒性和循环功能CD56dimCD16bright细胞和分泌细胞因子或在组织驻留的CD56brightCD16-细胞两大亚群。NK细胞虽然在抗肿瘤免疫反应中发挥重要作用，但它们也可以通过产生IL-10和腺苷抑制T细胞增殖，从而在炎症、感染和癌症中获得调节功能。小鼠的NK细胞通常被CD3-NK1.1+/CD49b+来标记。NK细胞的主要激活性受体：天然细胞毒性受体(NCRs): NKp46、NKp44和NKp30(也分别称为NCR1、NCR2和NCR3NKG2D(也称为CD314)CD16主要的抑制性受体：NKG2AT细胞表面糖蛋白YE1/48 (ly49)杀伤免疫球蛋白样受体(KIRs) ②辅助ILCs辅助性ILC1细胞是组织常驻的，依赖于T-bet，与NK细胞类似，分泌1型细胞因子，如IFNγ和TNF。NK细胞和ILC1的一个重要区别是NK细胞的发育和分化依赖于EOMES和T-bet，而ILC1的发育和分化只需要T-bet。虽然ILC1最初被认为是弱细胞毒性，但一些研究表明表达颗粒酶B、颗粒酶C和穿孔素的细胞毒性ILC1亚群可以介导细胞毒性，有助于免疫监视。ILC2亚群作为TH2的固有亚型，产生2型细胞因子IL-4、IL-5、IL-9、IL-13和双调蛋白。与ILC1类似，ILC2具有组织特异性表型和功能。人类ILC2s是通过表达趋化受体同源分子(CRTH2)和CD161来定义的，激活后在某些组织中表达IL1R1。在ILCs中，ILC3s是小鼠和人类肠道中最丰富的亚群，ILC3子集由RORγt和KIT(也称为CD117)的表达以及产生IL-17a和/或IL-22的能力来定义。它们可以进一步分为NCR+ ILC3s、NCR - ILC3s和LTi细胞。虽然NK细胞和ILC1亚群已被证明发挥细胞溶解功能，但体外研究表明，人类ILC3也可具有细胞毒性活性。Tips：ILCs的markerILC1s、ILC2s和ILC3s，功能分别和CD4+ TH1、TH2和TH17细胞类似。ILC1s和TH1主要表达T-bet、产生IFN-γ。ILC2s和TH2表达Gata-3，并产生IL-4、IL-5和IL-13。ILC3s和TH17表达RORγt并产生IL-17a。二、ILCs和ILTCs在免疫监测中的作用主要表现在：抗肿瘤功能：直接杀伤肿瘤细胞；分泌IFN-γ间接杀伤肿瘤细胞；IL-15、IL-12和IL-18调节ILCs和ILTCs的抗肿瘤功能；在允许的1型细胞因子(主要是IL-12、IL-15和IL-18)启动的环境中，先天淋巴样细胞ILCs和ILTCs是抗肿瘤极化的。直接杀伤肿瘤细胞的机制主要通过颗粒酶、穿孔素、FASL、TRAIL或抗体依赖的细胞毒作用(ADCC)来实现。IL-15和IL-12影响ILC的可塑性，导致NCR+ 的ILC3和ILC2转分化为更具细胞毒作用的ILC1样表型，导致肿瘤细胞死亡。ILTC还可以通过TCR信号传递增强的细胞毒性，通过分泌IFN-γ间接杀伤肿瘤。它们通过常见的细胞因子受体IL-12R、IL-15R和IL-18R启动，导致肿瘤细胞凋亡、焦亡和肿瘤微环境(TME)重塑，从而降低转移率。促肿瘤功能：分泌IL-17a的ILCs和ILTCs促进肿瘤生长；富含TGFβ的环境损害ILCs和ILTCs的抗肿瘤功能；2型免疫导致促肿瘤发生的ILCs和ILTCs；TCR依赖性的促肿瘤作用；2型启动的ILCs和ILTCs可以分泌IL-4、IL-5和IL-13，这有助于TME的一般免疫抑制，并通过同源受体（IL-13Rα和IL-4Rα）直接作用于肿瘤细胞，以增加增殖和转移。同样，17型极化的ILC和ILTC亚群分泌IL-17a和IL-22，通过作用于基质促进血管生成或直接作用于肿瘤细胞促进增殖，从而增加转移。在TME中，Treg、血小板或肿瘤相关成纤维细胞(CAF)分泌的TGF-β可作用于ILCs和ILTCs，导致进一步的免疫抑制(如IL-10的分泌增强)或细胞毒作用的丧失。此外，ILTC自身分泌的TGF-β可进一步促进免疫抑制的微环境。TGF-β的免疫抑制作用之一是将细胞毒性NK细胞转化为非细胞毒性ILC1s(也称为可塑性)，表现为转录因子T-bet、激活性受体NKG2D/NKp30和促炎性IFN-γ的下调。三、适应性和固有免疫连接的桥梁1）在TH1环境中协调抗肿瘤免疫反应通过释放损伤相关分子模式(DAMPs)、病原体相关分子模式(PAMPs)、警报和瘤内微生物群，通过巨噬细胞和树突状细胞(DC)感知免疫原性细胞死亡和肿瘤生长等组织扰动。这导致IL-12和IL-18的分泌，促进ILCs和ILTCs的1型极化。然后，TH1极化的ILCs和ILTCs通过产生大量的1型细胞因子(特别是IFN-γ和TNF)来放大这一信号级联。这些TH1信号分子可以对肿瘤免疫微环境中的各种免疫细胞具有多种有益作用:IFN-γ作用于巨噬细胞导致成熟，M1 > M2极化，增加IL-12和IL-18的产生，以及增强抗原提呈能力。同样，DC表现出向1型常规树突状细胞(cDC1s)的优先分化，导致更高的抗原提呈能力和生发中心(GCs)的形成，这是CD4+辅助T细胞募集、效应功能和TH1极化的关键组成部分。在B细胞上，这些信号级联可导致肿瘤特异性抗体的成熟和类别转换。这些机制导致NK和细胞毒性CD8+ T淋巴细胞(CTL)的浸润增加，并进一步增强这些效应细胞的肿瘤细胞杀伤能力。在肿瘤细胞上，TH1效应分子可诱导细胞凋亡和焦亡。此外，肿瘤相关抗原(TAAs)的MHC- I相关呈递的增加，会增强肿瘤细胞对CD8+ T细胞的直接杀伤。2）2型介导的免疫逃避ILCs和ILTCs作为2型介导的免疫逃避的启动器和放大器。来自死亡细胞、癌前细胞、癌症相关成纤维细胞、上皮簇状细胞、上皮细胞损伤或M2极化巨噬细胞的慢性刺激可诱导ILCs和ILTCs的2型极化。作为响应，2型极化的ILCs和ILTCs分泌TH2细胞因子(IL-13、IL-4、IL-5、IL-9和双调节蛋白(AREG)，对先天和获得性抗肿瘤免疫产生负面影响。肠道和ILC2s中的簇状细胞分别通过分泌IL-25和IL-13形成正前馈循环。分泌2型细胞因子可诱导抗肿瘤先天免疫反应和获得性免疫反应的免疫抑制，通过激活γδ1T细胞、激活Treg、增加髓系来源的抑制细胞和嗜酸性粒细胞(Eos)募集抑制NK功能和极化M2巨噬细胞来抑制γδ2T细胞。相反，通过IL-5和GM-CSF增加B细胞募集可以对肿瘤控制产生有益的影响。3）17型依赖性促肿瘤免疫ILCs和ILTCs是TH17依赖的肿瘤促进的基石。DC、巨噬细胞、中性粒细胞和MDSCs可通过肿瘤免疫微环境中的微生物失调而分泌关键刺激因子，如IL-1β、IL-6、IL-7、IL-23和TGF-β，这是通过这些细胞上的Toll样受体来感受的。作为响应，ILCs和ILTCs可以获得17型极化，并分泌大量的IL-17a和IL-22，这些IL-17a和IL-22反过来对中性粒细胞具有各种负性调节功能，促进肿瘤生长，增强转移潜能，抑制CD8+T细胞功能。Th17细胞因子可直接抑制NK细胞和CTL，从而促进肿瘤的发生。肿瘤细胞上的IL-17a信号可以诱导CXCL5的分泌和MDSCs的募集，而MDSCs是T细胞募集和细胞毒的有效抑制因子。IL-17a在肿瘤免疫微环境中导致肿瘤相关中性粒细胞(TANs)募集增加，从而促进肿瘤生长和增加转移，并有可能对CD8+T细胞的肿瘤杀伤功能产生负面影响。四、基于ILC和基于ILTC的癌症免疫治疗1）免疫检查点抑制ILCs和ILTCs可以通过阻断细胞表面表达的抑制信号通路而成为靶点： PD-L1、CTLA4、TIM3、TIGIT和LAG3。2）免疫受体的单克隆抗体在人类肿瘤中，ILCs和ILTCs过表达NKG2A，导致效应细胞受到抑制。抗NKG2A（monalizumab）和抗KIRs（如）抗体阻断NK细胞和ILTCs上的抑制性受体。SLAMF7影响NK细胞的功能和细胞毒性。Elotuzumab是一种人源化免疫刺激性IgG1单克隆抗体，通过靶向人SLAMF7的胞外区，通过其Fc部分与NK细胞上的CD16结合，特异性激活NK细胞。3）双特异性和三特异性杀伤细胞结合器双特异性或三特异性NK细胞激活剂(Bikes或Trikes)由基于抗体的结构物组成，其中一侧含有肿瘤特异性抗原的不同单链可变片段，另一侧为NK细胞或ILTC受体(分别为NKp46或IL-15R)，最终通过CD16介导的ADCC作用攻击肿瘤细胞。4）细胞受体配体用TCR配体刺激ILTCs可增加其增殖和对肿瘤细胞的杀伤作用。已有研究证明5-OP-RU能激活γδ细胞，氨基二磷酸盐等磷酸化抗原能激活MAIT细胞，α-GalCer能激活iNKT细胞。为了避免NKT细胞的无反应性，抗原提呈细胞，如DC，可以负载α-GalCer并提供共刺激信号。5）基于细胞因子的免疫疗法不同剂型的重组细胞因子可通过同源受体对ILTCs和ILCs进行TCR非依赖性刺激，增加TH1极化，从而增强肿瘤细胞毒作用。比如IL-2和IL-15。IL-2是最早用于增强NK细胞抗肿瘤功能的细胞因子之一，然而由于不良反应和诱导Treg细胞，其疗效有限。IL-15在体外扩增和活化NK细胞和γδ T细胞的效率更高。IL-15单独或联合IL-12、IL-18可通过上调穿孔素、颗粒酶和IFNγ的分泌增加细胞毒作用。然而，持续使用IL-15诱导NK细胞的耗竭特征。6）免疫细胞过继治疗通过使用嵌合抗原受体 (CAR) 构建体来靶向肿瘤特异性抗原，ILC 和 ILTC 可用作过继细胞转移的平台，但它们受到增殖效率、给药前体外激活困难和体内反应持续时间短的限制。然而，ILCs和ILTCs具有许多优点，如缺乏异体反应性、抗原提呈、免疫调节能力和细胞因子的快速分泌，这使这些细胞成为针对肿瘤的免疫疗法的新希望。原文链接Ruf B, Greten TF, Korangy F. Innate lymphoid cells and innate-like T cells in cancer - at the crossroads of innate and adaptive immunity. Nat Rev Cancer. 2023;23(6):351-371. doi:10.1038/s41568-023-00562-w发布于 2023-12-14 15:31・IP 属地江苏癌症免疫疗法淋巴细胞t细胞​赞同 6​​添加评论​分享​喜欢​收藏​申请

Lecture 18 迭代学习控制（Iterative Learning Control） - 知乎

Lecture 18 迭代学习控制（Iterative Learning Control） - 知乎首发于最优控制CMU切换模式写文章登录/注册Lecture 18 迭代学习控制（Iterative Learning Control）我爱科研我爱科研目录动机 迭代学习控制ILQ 案例分析 动机在轨迹优化中，我们总是基于一个假设的系统模型并基于此做优化，但是，但实际模型与优化过程中的系统模型是存在误差时会怎样呢？在这种时候在轨迹优化阶段我们显然得到的不是一个实际的局部最优点（not good enough），那么如何处理这种情况呢？模型误差是很常见的，一来在许多复杂的系统的轨迹优化中，往往使用的是一个简化后的线性模型方便优化，二来即使我们期望使用全动力学模型，往往各个参数的值也会存在偏差，或者说实际环境中存在扰动（如阵风，摩擦）。一般来说，可以通过一些reactive/feedback controller或者底层的MPC/LQR来跟踪规划的轨迹，这是通过反馈控制的方式来处理，使得x_{real}接近x_{ref}，但是，对于需要重复执行的轨迹（如工厂的流水线机械臂或是需要连续巡航的无人机），可以考虑通过前馈的方式，直接通过u_{ref}，来使这个u_{ref}在实际环境中开环执行就能完美跟踪x_{ref}，那么这种通过前馈补偿的方式在理论上肯定会比通过反馈调整的方式延迟低，效果好。后者可以通过本节介绍的Iterative Learning Control来实现。 这种方式有点像强化学习过程的sim2real，我们在轨迹优化中根据假设的模型有了一条轨迹，而后放到实际环境中执行，根据此时的rollout error来对这个前馈轨迹进行修正，经过5-6次修正之后，就可以得到一个很好的效果。 那为什么不直接在真实模型中进行trajectory optimization呢？代价太大，耗时太久。Quadrocopter learns to follow trajectories - YouTube为了提升控制的精度，通过data-driven方式，一般来说可以考虑改善系统模型和改善控制率两个角度来进行。改善系统模型：系统参数辨识。这个是传统系统辨识的灰盒模型（grey box）。我们假设了系统的结构（参数），然后直接把数据喂进我们的系统中得到输出，然后用一些最小二乘法之类的方法，来求取一个在这组数据下最优的参数估计。优点：很高效（sample efficient），通用（辨识完之后以后哪个场景都一样），可解释性强缺点：限定死了系统模型的结构直接学系统模型。这个是系统辨识的黑盒模型（black box），直接通过一个函数逼进器（如神经网络）来逼经系统方程或者系统残差（未建模部分，如环境扰动）。优点：不需要指定系统的结构，通用（辨识完之后以后哪个场景都一样）缺点：需要很多很多数据（not sample efficient）改善控制率：学习一个控制率。标准的强化学习就是这么做的（Policy Gradient法），直接将反馈控制率用一个函数逼近器来近似。优点：理论上不需要系统模型，啥都能处理缺点：不通用（这个场景学习完的policy很难适应到下个场景），需要很多数据和rollout改善轨迹轨迹。假如我们有了利用nominal模型算出的基础的次优轨迹，而后我们通过实机运行采集到的数据来改善轨迹。优点：很高效，very sample efficient.缺点：初始就得有一个大致的模型（若初始的模型太差，那么算出来的初始轨迹可能根本就不在实际模型下的最优值附近，则这种方法不会生效）。只能针对那些需要重复进行的任务，所以也不能泛化到不同场景（因为没有对系统模型进行修改，只是针对当前场景进行一些过拟合，改善u来跟踪x）。迭代学习控制ILC可以看成是一种特殊形式的model-based policy gradient方法，假设我们通过某个轨迹规划方法算出一条： \begin{align} &u_k=\bar{u}_k-K_k(x_k-\bar{x}_k)\\ &\text{The latter can be any controller.} \end{align}\tag{1} 通过ILC，我们只会修正\bar{u}_k而不会修改\bar{x}_k，最终的目标是完全跟踪\bar{x_k}。ILC的问题formulation与轨迹优化问题很像，可以用任何方式的cost function，这里我们设成二次形式 \begin{align}\min _{x_{1:N}\ u_{1:N}}&J=\sum_{n=1}^{N-1}[\frac{1}{2}(x_n-\bar{x}_n)^TQ(x_n-\bar{x}_n)+\frac{1}{2}(u_n-\bar{u}_n)^TR(u_n-\bar{u}_n)]\\&+\frac{1}{2}(x_N-\bar{x}_N)^TQ_N(x_N-\bar{x}_N)\\ s.t. \ \ &\ \ \ x_{n+1}=f_{nominal}(x_n) \end{align}\tag{2} 与普通轨迹优化问题的区别就是:这里的状态更新要在实机rollout得到。更新过程只会更新\bar{u}而不更新\bar{x} 为了进一步去理解ILC，我们写出（2）的KKT条件（根据Lecture 4 (6)），其中L=J+\lambda^Tc，c是约束对应本问题则是系统方程 \begin{align} \nabla_x L (x + \Delta x, \lambda + \Delta \lambda) &\approx \nabla_x L (x, \lambda) + \frac{\partial^2 L}{\partial x^2} \Delta x + \frac{\partial^2 L}{\partial x \partial \lambda} \Delta \lambda \\ &=\nabla_xJ(x)+\nabla_x\lambda^T c(x)+ \frac{\partial^2 L}{\partial x^2} \Delta x + \frac{\partial c}{\partial x} \Delta \lambda\\ &=\nabla_xJ(x)+\frac{\partial c}{\partial x}\lambda+ \frac{\partial^2 L}{\partial x^2} \Delta x + \frac{\partial c}{\partial x} \Delta \lambda\\ &= \nabla_xJ(x)+\frac{\partial c}{\partial x}\lambda_{new}+ \frac{\partial^2 L}{\partial x^2} \Delta x \\ \nabla_{\lambda} L (x + \Delta x, \lambda) &\approx c(x) + \frac{\partial c}{\partial x} \Delta x \end{align}\tag{3} 与Lecture4中不同的是，我们将\Delta \lambda换成了\lambda来方便将右边的\nabla L换成\nabla J方便理解。替换以下变量，并且采用高斯牛顿近似L的Hessian阵，得到KKT系统 \begin{align} & \begin{bmatrix} H & \frac{\partial c(z)}{\partial z}^T\\ \frac{\partial c(z)}{\partial z} & 0 \end{bmatrix} \begin{bmatrix} \Delta z \\ \lambda \end{bmatrix} = \begin{bmatrix} -\nabla_x J \\ -c(z) \end{bmatrix} \\ H=&\begin{bmatrix} Q & 0& ..& ..& 0\\ 0 & R& ..& ..& 0\\ 0 & 0& Q & ..&0\\ ..&..&..&..&..&\\ 0&0&0&0&Q_N \end{bmatrix} \ \ \ \ c(z)=\begin{bmatrix} ..\\ ..\\ f(x_n,u_n)-x_{n+1}\\ ..\\ ..\\ \end{bmatrix} \end{align}\tag{4} 从(4)中我们可以看出，ILC实际做的事跟普通轨迹优化问题很像，但是为了简化，我们计算\frac{\partial c}{\partial z}|_{x_n,u_n} \approx \frac{\partial c}{\partial z}|_{\bar{x}_n,\bar{u}_n}，即可以一直在参考轨迹附近线性化系统，这样子左边的矩阵就会变成一个常值矩阵了。可以这样做是因为我们假设，最优的轨迹会在参考轨迹附近，ILC只是做一些稍微的修正作用而已。注意(4)中使用的f其实是nominal model，因为我们实际不知道f_{real}，也不知道其梯度，所以我们用一个粗糙的model来模拟这个过程，但是在evaluate J的梯度时，需要一个特定的x,u这个值就是实机rollout出来的。 假如c(z)中使用的就是f_{real}而不是f_{nominal}那么c(z)=0。 可以在ILC过程中额外加入一些约束，如力矩，然后继续修正它。为什么ILC会收敛？在迭代过程中我们一直使用一个带误差的模型的梯度信息，并且还一直不在当前点处进行的线性化，这居然能work？对此的解释是，在前面牛顿法的迭代中，我们已经知道将牛顿法的Hessian矩阵进行简化形成的高斯牛顿法也是能收敛的，而且在某些问题中效果可能更好有很多拟牛顿法，如BFGS,L-BFGS，也是能收敛的，但是它们的迭代步长与牛顿步长也是不完全一样的因此，对于ILC问题，我们也可以类似地去考虑，并不是说一定要迭代方向完全沿着最速下降方向才会收敛，只要保证一直沿着下降方向就行，其它的差别就是在收敛速度上了。因此，ILC在实际应用中再结合line search，往往能取得一个不错的效果。 \begin{align} ||f(x)+\frac{\partial f}{\partial x}\Delta x|| \leq \eta||f(x)|| \end{align}\tag{5}案例分析（carpole）案例代码中的ILC实现是一个类似SQP过程，每次都解一个最优的QP问题，而后根据QP的结果来继续作QP（在实际运行时需要多次执行OSQP优化那一块代码，直到最终得到满意的效果）。有几点要注意的是：因为OSQP只能处理线性约束，所以需要对系统线性化，线性化点一直都是x_{nominal}，因为我们假设一直都是在x_{nominal}附近修正而已OSQP问题的优化变量是\Delta z，因此，一次项对应的值是x_{traj}-x_{opt}，结合二次项，这两项可以保证最优值\Delta x = x_{opt}-x_{traj} \ s.t. \ x_{next}=x_{traj}+\Delta x=x_{opt} 因为优化变量是\Delta z，所以初始值是\Delta x_0=0 因为优化变量使\Delta z，而对u的约束是在非\Delta下的，因此构建OSQP问题是要正确限制。结果：采用一个有误差的模型，利用带约束的DDP求解carpole问题，算出一条最优控制量和轨迹之后，交给实际的模型执行，可以看出由于系统误差的存在，此时并不能很好的使系统稳定。而后我们通过LQR来计算一个闭环控制率来跟踪期望的状态x，可以看出跟踪效果还是不错的，就是控制量会存在超调.在LQR控制器的基础上再加入控制量的约束的话，可以看到，还是无法正常跟踪。而后我们执行ILC过程，即不断地调用OSQP来求解问题，最终得到满意的效果，可以看出，一次QP求解大概只需要花几毫秒，还是很快的。大概经过5-6次求解，就可以在真实的动力学模型中取得比较好的跟踪效果了。#True model with friction

function true_dynamics(model::Cartpole, x, u)

#Perturb masses of cart + pole

mc = model.mc + 0.02

mp = model.mp - 0.01

#Perturb length of pendulum

l = model.l + 0.005

g = model.g

q = x[ @SVector [1,2] ]

qd = x[ @SVector [3,4] ]

s = sin(q[2])

c = cos(q[2])

H = @SMatrix [mc+mp mp*l*c; mp*l*c mp*l^2]

C = @SMatrix [0 -mp*qd[2]*l*s; 0 0]

G = @SVector [0, mp*g*l*s]

B = @SVector [1, 0]

F = [0.01; 0.01].*tanh.(5.0*qd) #nonlinear friction (≈Coulomb/stiction)

qdd = -H\(C*qd + F + G - B*u[1])

return [qd; qdd]

end

#Build matrices for ILC QP

Nh = N

#Cost

Qilc = sparse(Diagonal([0.01; 0; 1.0; 0]))

Rilc = sparse(Diagonal([.1]))

H = blockdiag(kron(I(Nh-2), blockdiag(Rilc, Qilc)), Rilc, sparse(Qf))

q = zeros((n+m)*(Nh-1))

for k = 1:(Nh-2)

q[(k-1)*(m+n) .+ (1:(m+n))] .= [0.0; Qilc*(xtraj[:,k+1]-Xopt[k+1])]

end # q是QP的一次项Cost，保证最优值就是在delta（X-Xopt）附近，最优值求出来是一个变化量

q[(Nh-2)*(m+n) .+ (1:(m+n))] .= [0.0; Qf*(xtraj[:,Nh]-Xopt[Nh])]

#Rollout with true dynamics

xtraj = zeros(n,N)

for k = 1:(N-1)

# utraj[:,k] .= unom[:,k] - K[:,:,k]*(xtraj[:,k]-xnom[:,k]) #with LQR tracking controller LQR控制率

# utraj[:,k] .= min.(u_bnd, max.(-u_bnd, utraj[:,k])) #clip values within torque limits

xtraj[:,k+1] .= true_dynamics_rk4(xtraj[:,k], utraj[:,k])

end

#Constraints

U = kron(I(Nh-1), [I zeros(m,n)]) #Matrix that picks out all u

X = kron(I(Nh-1), [zeros(n,m) I]) #Matrix that picks out all x

D = spzeros(n*(Nh-1), (n+m)*(Nh-1)) #dynamics constraints

D[1:n,1:m] .= B[:,:,1]

D[1:n,(m+1):(m+n)] .= -I(n)

for k = 1:(Nh-2)

D[(k*n).+(1:n), (m+(k-1)*(n+m)).+(1:(2*n+m))] .= [A[:,:,k+1] B[:,:,k+1] -I]

end

lb = [zeros(n*(Nh-1)); -u_bnd.-utraj[1:(Nh-1)]] # 由于x是delta，则状态初值默认给delta 0

ub = [zeros(n*(Nh-1)); u_bnd.-utraj[1:(Nh-1)]] # bound也要在delta上给

qp = OSQP.Model()

OSQP.setup!(qp, P=H, q=q, A=[D; U], l=lb, u=ub, eps_abs=1e-6, eps_rel=1e-6, eps_prim_inf = 1.0e-6, eps_dual_inf = 1.0e-6, polish=1)

results = OSQP.solve!(qp)

ztraj = results.x;

Δu = U*ztraj

utraj[1:(Nh-1)] .= utraj[1:(Nh-1)]+Δu # 只更新u发布于 2023-07-04 16:43・IP 属地广东最优控制轨迹优化控制​赞同 28​​12 条评论​分享​喜欢​收藏​申请转载​文章被以下专栏收录最优控制CMUCMU最优控制Optimal Contro

清华大学郭晓欢团队发现肺炎中ILC2调控新机制|研究|ILC|STAT|哮喘|细胞|-健康界

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清华大学郭晓欢团队发现肺炎中ILC2调控新机制

2022

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生物世界

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天然淋巴样细胞（innate lymphoid cells，ILCs）是近些年来被广泛关注的一类天然免疫细胞家族，包括NK、ILC1s、ILC2s 和ILC3s。

天然淋巴样细胞

（innate lymphoid cells，ILCs）

是近些年来被广泛关注的一类天然免疫细胞家族，包括NK、ILC1s、ILC2s 和ILC3s。虽然ILCs不表达特异性抗原识别受体，但其细胞表面表达有多种细胞因子和炎症介质的受体，并可以借此响应周围环境信号的刺激，从而表达过去被认为由T细胞产生的各种细胞因子。因此，ILCs也一直被看作是T细胞的天然免疫镜像细胞。哮喘

是一种常见的呼吸道异质性疾病，困扰着全世界数亿人口，且病例数还在不断增加。同时由于其发病机制比较复杂，涉及遗传和环境因素的共同作用，哮喘的治疗仍旧是世界公认的医学难题。通常来说，2型辅助性T细胞

（T helper 2 cells，Th2）

及其相关的2型细胞因子被认为在哮喘的发生发展中发挥重要作用，但近年来的研究发现，ILC2s也是哮喘发病的关键所在。然而，关于在哮喘进程中ILC2s是如何响应环境信号而被激活的研究尚不完善。值得注意的是，通过全基因组关联分析，研究人员发现，除了一些经典2型免疫相关基因，STAT3也是哮喘的易感基因之一，但是关于STAT3是如何参与哮喘发生发展的研究目前也还不够完善。2021年12月30日，清华大学医学院免疫所

郭晓欢

课题组在 The Journal of Allergy and Clinical Immunology 期刊在线发表了题为：

A mitochondrial STAT3-methionine metabolism axis promotes ILC2-driven allergic lung inflammation

 的研究论文，

揭示了STAT3通过易位至线粒体调节细胞呼吸和甲硫氨酸代谢，进而调控ILC2免疫应答的分子机制。课题组研究人员以哮喘易感基因STAT3为切入点，探究并发现了ILC2s参与哮喘发生发展的新机制。首先，通过繁育Vav-icre Stat3-fl/fl小鼠并检测骨髓中前体细胞CHILP和ILC2P以及各种组织中成熟ILC2s的数量，研究人员发现STAT3的缺失并不影响稳态下ILC2s的发育。接着研究人员对小鼠进行短期的木瓜蛋白酶滴鼻处理，构建急性哮喘模型，结果显示STAT3的敲除导致ILC2s功能下降，并能够改善木瓜蛋白酶诱导的急性肺部炎症。由于Vav-icre并非特异性靶向ILC2s，研究人员接着繁育了Rorc-cre Stat3-fl/fl小鼠和Il5-cre Stat3-fl/fl小鼠并结合过继回输等实验手段，证实了STAT3内源性地调控ILC2s的免疫应答。通过体外培养与筛选的实验手段，研究人员还从一系列的细胞因子中鉴定出IL-33是STAT3在ILC2s中的上游信号之一。有趣的是，IL-33并非激活经典的STAT3信号（Y705磷酸化），而是通过MAPK诱导STAT3在S727位点磷酸化，激活这一非经典的信号通路。一般而言，STAT3在Y705位点的磷酸化会导致其二聚化并转运到细胞核中，从而直接与DNA应答元件结合并调节基因表达；而S727位点的磷酸化则促进STAT3转运到线粒体中，进而调节电子传递链活性和细胞呼吸。通过采用免疫荧光技术，研究人员也确实发现ILC2s中的pSTAT3(S727)与线粒体发生了共定位，说明它能够进入线粒体中发挥功能。与ILC2s的pSTAT3(S727)相对应，ILC3s中的pSTAT3(Y705)则易位至细胞核中。进一步的研究结果显示，pSTAT3(S727)进入线粒体后，能够促进线粒体呼吸和甲硫氨酸代谢。在IL-33处理下，STAT3的缺失会降低ILC2s的线粒体呼吸能力和ATP生成。亲水代谢物组学测定结果说明，STAT3的缺失会影响IL-33处理后ILC2s中包括甲硫氨酸循环在内的多条代谢途径。其中，STAT3的缺失引起甲硫氨酸循环关键中间代谢产物，也是重要的甲基供体SAM的含量下降以及2型细胞因子Il5和Il13基因座上组蛋白激活型甲基化修饰H3K4me3的丰度降低，最终下调这两种细胞因子的表达。最后，研究人员也发现使用HSP90抑制剂格尔德霉素阻断STAT3进入线粒体或者使用MAT2A抑制剂PF9366靶向甲硫氨酸循环，均能够减轻ILC2s介导的急性哮喘肺部炎症。综上，该研究揭示了一条调控ILC2s效应功能的新通路：

IL-33→MAPK→STAT3→线粒体呼吸→甲硫氨酸代谢→表观遗传修饰→IL-5/13

，为将来治疗哮喘及其相关疾病提供了新的潜在靶点和思路。清华大学医学院免疫学研究所郭晓欢研究员为本文的通讯作者，已毕业的付榴辉博士为本文的第一作者。此外，博士生赵杰、黄娇艳博士、博士生李娜、董昕、贺瑶博士以及王文彦博士为本研究做出了重要贡献。本研究还得到了天津中医药大学王彧教授和中科院上海营养与健康研究所邱菊教授的大力支持。本研究还得到了清华大学免疫学研究所平台和清华大学生物医学测试中心实验动物中心与代谢平台的大力支持。本研究受到了国家自然基金委、清华大学春风基金、清华大学(医学院)-厦门长庚医院过敏性疾病联合研究中心以及国家重点研发计划等项目资助。清华大学医学院免疫所郭晓欢团队长期致力于黏膜免疫与肠道菌群调控的研究，尤其是天然淋巴样细胞发育与功能的探索。课题组现公开招聘从事免疫学相关研究的博士后研究人员，有意者可将个人简历以及相关证明材料发送至

guoxiaohuan@tsinghua.edu.cn

。论文链接

：https://www.jacionline.org/article/S0091-6749(21)02745-7/fulltext#relatedArticles

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关键词:

研究,ILC,STAT,哮喘,细胞

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综述: ILC 细胞的生物学功能与免疫调节作用

综述: ILC 细胞的生物学功能与免疫调节作用

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综述: ILC 细胞的生物学功能与免疫调节作用

DOI:

作者:

作者单位:

中国科学院生物物理研究所,中国科学院生物物理研究所,中国科学院生物物理研究所

作者简介:

通讯作者:

中图分类号:

基金项目:

中国科学院先导项目(XDB19030203)资助

Review: Research Progress on The Biological Functions and Immunoregulatory Effects of Innate Lymphoid Cells

Author:

Affiliation:

CAS Key Laboratory of Infection and Immunity, Institute of Biophysics, Chinese Academy of Sciences, Beijing 100101, China,CAS Key Laboratory of Infection and Immunity, Institute of Biophysics, Chinese Academy of Sciences, Beijing 100101, China,CAS Key Laboratory of Infection and Immunity, Institute of Biophysics, Chinese Academy of Sciences, Beijing 100101, China

Fund Project:

This work was supported by a grant from Strategic Priority Research Programs of the Chinese Academy of Sciences(XDB19030203)

摘要

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参考文献

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摘要:ILC细胞即固有淋巴样细胞(innate lymphoid cells)，是近年来新发现的一群参与固有免疫的淋巴细胞，根据其表达的转录因子、接受和分泌的细胞因子的不同可以将其分为不同类群．ILC细胞来源于骨髓中的共同淋巴祖细胞(CLP)，并可经由淋巴样祖细胞(αLP)、早期淋巴样前体细胞(EILP)、共同辅助淋巴样前体细胞(CHILP)、ILC前体细胞(ILCP)等发育分化为成熟的ILC细胞类群．ILC细胞能够通过与周围环境中的神经细胞、上皮细胞、基质细胞、适应性免疫细胞、髓系细胞、共生菌群等相互作用，协调环境中的信号并广泛参与抗病原体感染、炎症疾病发生、器官形成及组织修复、癌症发生、代谢及生物节律等生物学过程．ILC细胞可能作为新的治疗靶点和治疗手段，对相关疾病进行干预治疗．本文拟就ILC细胞的分类、发育分化、免疫调节、生物学功能、疾病干预策略及研究展望等方面的研究进展进行综述．

Abstract:ILCs (innate lymphoid cells), new members of innate immunity, have been discovered over last ten years. According to transcription factors they express and cytokines they secret, ILCs can be divided into different groups. Common lymphoid progenitor cells (CLPs) in bone marrow can differentiate into α-lymphoid progenitors (αLP), early innate lymphoid progenitor (EILP), common helper ILC progenitor (CHILP), helper ILC progenitor (ILCP) gradually and finally generate mature ILCs. ILCs receive signal from environment through interacting with nerve cells, epithelial cells, stromal cells, adaptive immune cells, myeloid cells, microbiota and can participate in a lot of biological processes such as pathogen infection, chronic inflammation disease, organogenesis, tissue repair, cancer, metabolism and circadian rhythm. In some cases, ILCs play a redundant role which tell us ILCs may be selected as new therapeutic targets. In this review, we summarize recent research progress on innate lymphoid cells including their classification, development and differentiation, interaction with other cells, biological processes, therapeutic strategy and future prospects.

参考文献

相似文献

引证文献

引用本文

渠源,王硕,范祖森.综述: ILC 细胞的生物学功能与免疫调节作用[J].生物化学与生物物理进展,2018,45(9):897-914

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收稿日期:2018-07-09

最后修改日期:2018-07-09

接受日期:2018-08-03

在线发布日期: 2018-09-17

出版日期: 2018-09-20

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ILC (Innate Lymphoid Cell ）固有免疫细胞解决方案

ILC (Innate Lymphoid Cell ）固有免疫细胞解决方案

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固有淋巴细胞（innate lymphoid cell, ILC）是一类缺乏抗原特异性受体的淋巴细胞，主要包括ILC1,ILC2,ILC3三个亚群，其分化谱系与T、B淋巴细胞一样，来自共同淋巴样祖细胞(CLP)，并可经由淋巴样祖细胞(αLP)、早期淋巴样前体细胞(EILP)、共同辅助淋巴样前体细胞(CHILP)、ILC前体细胞(ILCP)等发育分化为成熟的ILC细胞类群。

ILC的生物学意义：ILC细胞能够通过与周围环境中的神经细胞、上皮细胞、基质细胞、适应性免疫细胞、髓系细胞、共生菌群等相互作用，协调环境中的信号并广泛参与抗病原体感染、炎症疾病发生、器官形成及组织修复、癌症发生、代谢及生物节律等生物学过程。

ILC分化图

固有免疫细胞（ILC）均来源于ID2阳性祖细胞。ILC１产生干扰素（IFN）-γ；ILC２产生IL-5和白细胞介素（IL-13）；ILC３产生IL-17、IL-22和IFN-γ。NK需要IL-15，而其他所有ILC则需要IL-7来刺激。ILC２的分化依赖于转录因子GATA3和ROR。ILC３分化则依赖于RORT。此外，ILC３的亚群需要额外的转录因子，如芳基烃受体（AHR）来分化。NK细胞在t-bet和中胚层上皮素（eomes）作用下可分化为ILC１。ILC1的分化发育机制尚未完全阐明，但已知需要转录因子t-bet进行发育。

Reference:Immunopathology of inflammatory bowel disease

Mouse固有免疫细胞分型流式检测

指标

荧光素

LinLD

APC-Cy7

CD45

V500

CD4

PE-Cy7

CD127

BV785

TCRβ,γδ

PerCP-Cy5.5

NKp46

BV605

RORγt

BV421

GATA3

PE

T-bet

AF647

Eomes

AF488

流式检测图

Human固有免疫细胞分型流式检测

指标

荧光素

LinLD

APC-eF780

CD56

PE-CF594

CD94

Pacific Blue

CD117

BV605

CD127

FITC

NKp44

PE-Vio770

CRTH2

PerCP-eF710

GATA3

PE

RORγt

APC

Eomes

eF660

T-bet

PE

流式检测图

Reference:Guidelines for the use of flow cytometry and cell sorting in immunological studies

ILC1：ILC1S表达T-bet和IFN-γ，有助于1型炎症。

T-bet-表达的ILC1s由表达PLZF和ID2的祖细胞发展而来，IL-15可刺激其分泌细胞因子。表达RORγT的细胞也可以失去RORγT的表达，并在对IL-12信号（ex-ilc3s）的反应中获得T-bet的表达。IL-12和IL-15对表达有T-bet-RORγT的ILC或T-bet+ILC1s有刺激作用，产生在艰难梭菌、弓形虫和乙型肝炎等病原体感染期间具有保护作用的干扰素-γ（未描述：T-bet-表达的ILC，当前或以前表达的RORγT在感染期间特别重要，尽管这些ILC更像ILC3，但在肠易激综合征的情况下，它们也可能导致肠道炎症和病理。

Reference:Emerging concepts and future challenges in innate lymphoid cell biology

流式细胞术分析证实小肠RORgt - NKp46 +群体中存在ILC1亚群，可根据其表达的CD49a（由Itga1编码）和CD49d（由Itga4编码）以及CCL5产生细胞的子集进行区分。 

ILC2：ILC2S在健康和疾病中的激活、调节和作用。

ILC2S可被多种刺激物激活，包括细胞因子、IL-33、TSLP、IL-25、类花生酸、PGD2和白三烯。ILC2S通过产生IL-5和IL-13在哮喘和特应性皮炎的发病机制中发挥重要作用。ILC2S的有益作用包括通过IL-13修复蠕虫迁移或病毒感染引起的粘膜组织损伤以及修复相关基因。ILC2S在生产IL-5和IL-13过程中起着重要作用。ILC2S通过将白色脂肪细胞转化为米色脂肪细胞来控制肥胖。尼古丁、干扰素、脂蛋白A和PGI2以及调节T细胞通过ICOS/ICOS-L相互作用和TGF-β抑制ILC2S。

流式细胞术分析证实ILC存在产生IL-4的亚组，其不同于产生IL-5的亚组。 IL-5产生与KLRG-1和Sca-1（由Ly6a编码）的高表达相关，而IL-4产生在KLRG-1-细胞中最高。

ILC3：ILC3在维持肠道内环境平衡和炎症性肠病发生中的作用。

巨噬细胞被细菌刺激，释放IL-1β。IL-1β与ILC3上的IL-1受体结合，促进IL-22、IL-17和GM-CSF的释放。GM-CSF触发树突状细胞和巨噬细胞生成维甲酸和IL-10，进而促进Treg细胞的形成。IL-22促进上皮屏障完整性和增殖，诱导AMPS、REG3γ和粘蛋白的产生。IL-17可以刺激中性粒细胞，也支持上皮屏障保护。表达mhcⅡ的ILC3可抑制共栖特异性CD4+T细胞。NCR-ILC3可通过IL-1β加IL-23刺激转换为NCR+ILC3。

B在IBD中，产生IL-17的NCR-ILC3的数量有所增加。IL-17可以刺激中性粒细胞。中性粒细胞迁移可破坏连接蛋白，如E-钙粘蛋白和JAML，导致上皮细胞通透性增强。上皮内ILC1和CD127+ILC1中产生IFNγ的ILC1细胞数量伴随着NCR+ILC3细胞数量的增加而大幅度减少。NCR+ILC3在IBD中产生过量的IL-22。在CD14+DCs产生的IL-12刺激下，ILC3可分化为ILC1。在CD14−DCs产生的IL-23、IL-1β和维甲酸存在下，ILC3到ILC1的转化是可逆的。产生干扰素γ的ILC1的数量增加，而NCR+ILC3细胞减少。

Reference:ILC3 function as a double-edged sword in inflflammatory bowel diseases 

Characteristics of innate lymphoid cells in mice and human

Reference:ILC3 function as a double-edged sword in inflflammatory bowel diseases 

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【图文实录】郭晓欢：肠道ILC3，仍待解密的免疫宝藏_腾讯新闻

【图文实录】郭晓欢：肠道ILC3，仍待解密的免疫宝藏_腾讯新闻

【图文实录】郭晓欢：肠道ILC3，仍待解密的免疫宝藏

ILC3，固有淋巴细胞3群，对肠道感染、肿瘤、稳态等发挥重要的作用。

各位老师、同学，大家好！

我是来自清华大学医学院、清华大学免疫学研究所的郭晓欢研究员，跟大家分享“肠ILC3之道”。

ILC，就是天然淋巴样细胞，一种新的免疫细胞亚群。

什么是ILC？顾名思义，天然，是相对于获得性免疫而言。从形态来讲，它属于淋巴样细胞，而不是髓样细胞，表现为核大、胞浆少的免疫细胞状态。

天然淋巴样细胞，其实被发现有多年了。我们都知道，获得性淋巴细胞包括T细胞、B细胞。T细胞，包括CD4+ T细胞、CD8+ T细胞；CD4+ T细胞又包括Th1、Th2、Th17、Treg等多个亚群。

人们陆续发现，在天然免疫细胞里，同样有与T细胞类似，表达类似转录因子、分泌相似细胞因子的一些细胞亚群，当时人们把它叫做固有淋巴细胞1群（ILC1）、固有淋巴细胞2群（ILC2）、固有淋巴细胞3群（ILC3），以及经典的自然杀伤细胞（NK细胞）。

画像“ILC3”

20世纪70年代，人们已经发现NK细胞。20世纪末，人们发现一群CD4+CD3­­­­-的淋巴组织诱导细胞（LTi细胞）。直至2008-2009年，陆续发现了表达RORγt、NK细胞受体的一系列细胞，可以表达白细胞介素（IL），如IL-22、IL-17，在肠道黏膜发挥很重要的作用。

我们可以看到，它们在肠道呈聚集形态，表达比较高水平的RORγt，当时被称为LTi类样细胞。其中表达IL-17的细胞叫ILC17，表达IL-22的细胞叫ILC22，表达自然细胞毒性（NCR）受体的细胞叫NCR22或NK22等。

2010年之后，又陆续发现了ILC2、ILC1等一系列亚群。最后，将这群表达RORγt的细胞，统一命名之为ILC3，即3型天然淋巴样细胞，包括3个亚群。

一个亚群是LTi和LTi样细胞。LTi是指出生前的淋巴组织诱导细胞，出生之后由骨髓发育而来的一群细胞，我们称之为LTi样细胞。它们可以高表达趋化因子受体6（CCR6），这对于淋巴组织形成非常重要。

另两个亚群是NCR与NCR+的ILC3，它们可以表达NKp（自然杀伤细胞表面受体）46、NKp44等NK细胞受体，也可以表达分泌IL-22等相关细胞因子，以发挥重要作用。

这些ILC3广泛分布在肠道、呼吸道、泌尿生殖道、皮肤等屏障组织以及淋巴组织。虽然细胞数量非常少，发挥的作用却非常重要。

首先，我们看一下它的发育，看看它从哪来。

ILC3与T细胞、B细胞、其他NK细胞或其他ILC一样，都是从CLP，也就是共同淋巴祖细胞发育而来。

这样的细胞经过分化，可以表达不同的转录调控因子，比如DNA结合抑制剂（Id）和E蛋白。如果高表达Id，它们就向天然淋巴系统分化；如果高表达E蛋白，它们就向获得性T细胞或B细胞分化。

此外，它们会进一步分化为不同的ILC前体细胞，包括最早期分化成NK前体细胞，而后分化为ILC3的一个亚群——LTi前体细胞，变成LTi细胞后再变为ILC前体细胞，最终分化成ILC1、ILC3。

这就是ILC3的发育过程，与其他淋巴细胞一样，都来自于共同淋巴祖细胞。

肠道ILC3作用网络

ILC3非常重要，它在体内发挥多种功能，或与很多细胞互作，需要一个网络。

可以看到，它不仅与肠道上皮细胞、基质细胞、天然免疫细胞、树突状细胞、巨噬细胞、获得性T细胞，甚至神经细胞，都有相互作用，很多其他食物成分或微生物也可以影响到ILC。

ILC3与细胞互作

我简单地介绍一下ILC3与上皮细胞的相互作用。

ILC3可以分泌很多细胞因子，比如IL-10家族重要成分之一的IL-22，主要在上皮细胞表面的IL-22受体高表达，通过激活下游的STAT3信号，影响上皮细胞的功能。它可以通过影响上皮细胞的黏液分子MHCⅡ（主要组织相容性复合体Ⅱ）表达，进而改变紧密连接蛋白表达，同样可以通过IL-22调控抗菌肽的表达。

我们都知道，肠道上皮细胞由肠道干细胞发育而来。研究显示，ILC3对于肠道干细胞具有调控作用。它可以通过IL-22影响肠道干细胞的增殖和分化，也可以促进肠道干细胞的分化与增殖，从而促进肠道稳态或屏障功能。

同样，上皮细胞也可以影响ILC3。上皮细胞可以产生各种促炎性因子，比如IL-1β、IL-1α、IL-17D等，影响到ILC3功能。它可以通过刺激ILC3活化反向作用。

除了上皮细胞外，ILC还可与肠道基质细胞相互作用。最早期，我们发现了ILC3的一个亚群LTi细胞，通过淋巴毒素β（LT-β）与肠道基质细胞发生相互作用。

淋巴毒素与基质细胞表面可表达LT-β受体，促进基质细胞上调很多的趋化因子表达。这些趋化因子可以趋化许多T细胞、B细胞、树突状细胞（DC），然后形成淋巴组织，刺激淋巴组织或后期的三级淋巴组织形成。

除此之外，基质细胞也可以产生一系列的细胞因子促进ILC3的生长，比如IL-7或胸腺基质淋巴生成素（TSLP）。

近期研究还发现：

• ILC3可与树突状细胞或巨噬细胞等天然免疫细胞相互作用，通过产生IL-1、IL-23激活ILC3。反过来，ILC3也可以通过产生淋巴毒素、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）等表面活性分子或细胞因子，影响树突状细胞功能。

• ILC3可通过GM-CSF促进巨噬细胞功能。比如IL-10释放、视黄酸表达，从而促进Treg调节性T细胞的发育。

• ILC3，尤其LTi或者LTi样细胞，可高表达经典且重要的抗原呈递分子MHCⅡ，主要在树突状细胞、巨噬细胞或B细胞等专职的抗原呈递细胞表达，可以呈递抗原给CD4+T细胞，从而调控CD4+T细胞的功能。

• ILC3既可表达MHCⅡ而与T细胞受体相互作用，还可表达其他共刺激、共抑制分子，进而调控T细胞的活化或抑制。

前期结果显示，ILC3可以表达MHCⅡ、细胞程序性死亡-配体1（PD-L1），与PD-1+的CD4+的滤泡辅助性T细胞（Tfh）相互作用，抑制Tfh分化，进而影响到抗体生发中心，最终影响到抗体产生。

除此之外，神经系统也可以影响到ILC3。除间接作用外，它可以直接通过产生某些营养因子或是神经递质，调控ILC的功能。

ILC3与其他组分互作

我们知道大部分ILC3分布在肠道，因此除细胞外，肠道里面的其他组分，比如我们吃进去的食物组分，肠道固有的微生物或共生微生物，是可能的病原微生物，都可以调控ILC3的活性。

病原微生物，比如之前研究的比较多的短链脂肪酸，或病原微生物的一些模式分子，都可以通过直接或者间接的方式，影响ILC3的活性。

再比如食物，十字花科食物产生大量芳香烃受体（Ahr）的配体，或者吲哚的一些配体，都可以激活ILC高表达Ahr的活性，促进ILC3的增殖和功能。

还有胡萝卜素，也就是维生素A，或代谢生成的视黄酸，也密切影响ILC3的发育和功能。

前期报道显示，这种作用不仅发生在个体，我们的代际传播也会受到影响。

比如怀孕的母亲，如果摄入足够量的胡萝卜素或维生素A，代谢形成的视黄酸，就可以作用到胎儿，促进胎儿的ILC3发育。如果前期摄入不足，就会造成胎儿的ILC3发育阻滞或延缓，影响到新生鼠或者新生儿的免疫功能。

肠道ILC3的功能

通过前面讲的ILC3作用网络，我们了解到它局限于肠道的一些功能。其实，ILC3在很多组织都有分布，都可发挥它的功能。

ILC3的功能离不开一些效应分子，关键的效应分子，比如淋巴毒素可与基质细胞、树突状细胞表面的LT-β受体相互作用，调控淋巴组织发育或树突状细胞功能；细胞因子IL-22、IL-17，对肠道上皮的功能非常重要；GM-SCF，可以调控髓系细胞；高表达的MHCⅡ，对与T细胞的相互作用非常重要。

所以，ILC3通过这些效应分子，在淋巴组织发育、肠道稳态、感染、炎症、肠道肿瘤以及代谢性疾病等众多方面，都发挥重要的作用。

接下来简单介绍几个ILC3的重要作用。

介导淋巴组织发育

ILC3的一个亚群叫LTi细胞，没有它，我们机体就没有次级淋巴器官，如淋巴结。

图中显示，小鼠有次级淋巴器官，如腹股沟淋巴结和肠系膜淋巴结。但如果把ILC3的重要转录因子RORγt敲除，也就意味着除掉ILC3之后，我们可以看到，它的腹股沟淋巴结、肠系膜淋巴结完全消失了。当然，包括肠道里的派尔集合淋巴结（Peyer patch）或是淋巴滤泡等，也同样消失不见。

再比如右图，Ahr是ILC3的重要转录因子，尤其在出生后，它可以接受食物中的一些代谢产物刺激来维持ILC3的活性。我们可以看到，在正常小鼠，Ahr是完整的，此时肠道有淋巴组织。一旦我们把Ahr敲除掉，等同于清除了ILC3的存在，肠道的淋巴组织就会消失。

没有淋巴组织，我们的免疫反应就会被大幅削弱。一旦受到某些感染性微生物的侵袭，机体功能就很容易受到影响。

维持肠道稳态

再如，ILC3对于维持肠道稳态非常重要。

在静息状态下，或者说初始情况下，ILC3是我们体内IL-22的最主要产生者，所以说此时IL-22的很多作用都是通过ILC3发挥的。

刚才讲到，ILC3可以借由不同机制作用于肠道上皮，通过影响包括紧密连接、黏液蛋白、抗菌肽产生，影响肠道的屏障功能。它还可以影响肠道上皮的糖基化修饰，影响干细胞的分化，影响损伤修复。

这些作用，一方面影响肠道的屏障功能，另一方面影响肠道的微生物变化。

此外，ILC3也可以影响肠道的炎症细胞，比如Th17、Treg。有研究显示，ILC3可以通过这条通路或者下面介绍的通路，影响肠道菌群，再到Th17分化。如果没有ILC3，菌群就会发生失调，就有更多的Th17产生。

最近研究显示，ILC3其实可以直接影响Treg。因为它高表达MHCⅡ和IL-2，促进维持Treg分布，进而维持肠道的稳态。

ILC3还可以通过影响T细胞或者淋巴组织结构，作用于B细胞分泌型抗体IgA的生成，就可以调控肠道菌群，维持菌群稳态。

可见，ILC3通过多种机制都影响肠道微生物的稳态，进而影响体内免疫或炎症的稳态。如果ILC3缺少或者功能破坏，就会影响到这些细胞的变化，影响菌群的变化，最终导致免疫平衡破坏，或者是炎症、感染增加。

因此，ILC3对于肠道稳态非常重要。

参与抗感染免疫

我们实验室在这方面做了很多的工作。

其实机体应对病原微生物的感染，可分为几个阶段。最开始的天然抵抗阶段，是即刻发生的，不需要我们宿主的反应。比如抗菌肽一直在分泌，这些病原微生物进来后立刻会遭遇到它们发挥作用。

如果此阶段没有控制住病原微生物的入侵数量，会进入下一个阶段，就是天然免疫应答阶段。此时，病原微生物可以通过模式分子、代谢物等一系列作用，激活上皮细胞的天然免疫系统，激活树突状细胞、巨噬细胞、B细胞以及天然淋巴样细胞发挥反应。

如果天然免疫应答阶段仍然控制不住，就会进入到后期的获得性免疫阶段。此时，需要T细胞、B细胞产生抗体，帮助我们抵抗病原微生物的感染。

在全部过程中，ILC3都可以发挥作用。

以柠檬酸杆菌Citrobacter感染为例，它是小鼠的一种天然致病菌，与我们人体的大肠杆菌E. coli，尤其肠出血性大肠埃希菌（EHEC）或肠致病性大肠杆菌（EPEC）。

进入小鼠体内后，它可以上调毒力因子表达，贴附于肠道上皮，释放毒力因子，然后影响肠道上皮功能。而我们的机体，可以通过多种途径去抑制它。

最早期的时候，我们实验室发现，在稳态条件下，ILC3可以通过产生IL-22，去维持肠道菌群稳态。稳态的肠道菌群，对于机体抵抗病原微生物定植非常重要。

如果在稳态条件下去除ILC3，就会造成菌群紊乱。病原微生物入侵后，就缺乏共生菌的定植抵抗，它们就可以长驱直入，接触并进入到上皮细胞。

我们实验室还发现，ILC3可以通过程序性死亡受体1（PD-1）、PD-L1、MHCⅡ抑制Tfh反应，控制T细胞应答、B细胞反应，以维持肠道稳态的过程。

所以，ILC3其实参与了机体抗感染免疫的整个阶段。

影响肿瘤进展与疗效

除了抗感染，ILC3还可以影响肠道肿瘤的进展，甚至免疫治疗的疗效。

研究显示，ILC3可表达lL-22，后者可以促进肿瘤细胞生长。研究者还通过病例对照研究发现，癌旁组织有大量的ILC3存在，而癌组织的ILC3数量明显降低。从而提示，ILC3与肠道肿瘤的发生、发展可能呈现负相关关系。

如果在肿瘤发生或肠炎的情况下，ILC3、MHCⅡ或者功能缺陷后，会造成肠道菌群的紊乱。菌群紊乱会导致抗肿瘤的效应T细胞变化，影响肠道肿瘤的进程，以及免疫治疗的疗效。

研究也看到，如果在ILC3功能正常的情况下，PD-1治疗是明显呈现正常的效果。但如果去除ILC3或削弱功能，免疫治疗的效果明显降低，甚至失效。

其实，这个过程是依赖于菌群的。如果把正常菌群移植给小鼠，PD-1的治疗效果能发挥得很好。但如果移植了炎症的菌群，治疗效果明显发生变化。

所以，ILC3在肠道感染、肿瘤、稳态等各种情况下，都发挥很重要的作用。

ILC3未来可期

ILC3还有很多未解之谜，比如ILC3的命运决定信号。目前为止，ILC3是如何发育而来，是受组织信号、食物信号还是菌群信号决定，以及如何启动RORγt表达等，目前仍不清楚。

再比如，ILC3的组织特性调控机制是什么？已有很多研究显示，ILC在不同组织的功能是不一样的。那在不同组织中的作用，是不是受这些特性调控机制所影响，这些都需要很多研究。

最重要的是，在小鼠表现有很重要非冗余作用的ILC3，在人体是否也同样存在一些非冗余的作用。

因为我们知道，人体有很多的天然样淋巴细胞，如NK细胞，或者是骨髓来源的抑制细胞或γδT细胞等T细胞，都发挥很重要的天然免疫作用，都能分泌IL-22、IL-17等重要的细胞因子，它们与ILC3的功能是否属于冗余作用？ILC3是否有其他非冗余作用？这些也需要大家的研究。

当然我们希望，ILC3能够走到临床应用。它到底是否有临床应用价值？如何去应用？现在也是需要解决的重要问题。

以上就是我们实验室的一些研究，我也希望有兴趣的同道能跟我们一起，试图解答或者解决这些问题，这将对人类的健康有很重要的作用。

我的演讲结束了。

谢谢大家！